糖尿病

　疾病别名：

　　所属部位：全身

　　就诊科室：内分泌科,中医科,中西医结合科,老年科

　　症状体征：糖尿,消瘦,多尿

　　季节性：春,夏,秋,冬

糖尿病病因

　　【病因学】

　　根据病因可分原发和继发性两大类：原发性者占绝大多数病因和发病机理不明继发性者占少数如肢端肥大症中垂体性糖尿病柯兴综合征中类固醇性糖尿病等

　　(一)糖尿病 各型特点如下：

　　1.胰岛素依赖型(IDDMⅠ型) 其特征为：①起病较急;②典型病例见于小儿及青少年但任何年龄均可发病;③血浆胰岛素及C肽水平低服糖刺激后分泌仍呈低平曲线;④必须依赖胰岛素治疗为主一旦骤停即发生酮症酸中毒威胁生命;⑤遗传为重要诱因表现于第6对染色体上HLA某些抗原的阳性率增减;⑥胰岛细胞抗体(ICA)常阳性尤其在初发病2～3年内有时在发病前数年常已呈阳性反应近年来研究表明在Ⅰ型患者的鉴定中谷氨酸脱羧酶抗体(抗GAD)阳性反应较ICA更有意义尤其在病程较久发展较慢的患者

　　2.非胰岛素依赖型(NIDDMⅡ型) 其特征为：①起病较慢;②典型病例见于成人中老年偶见于幼儿;③血浆胰岛素水平仅相对性降低且在糖刺激后呈延迟释放有时肥胖病人空腹血浆胰岛素基值可偏高糖刺激后胰岛素亦高于正常人但比相同体重的非糖尿病肥胖者为低;④遗传因素亦为重要诱因但HLA属阴性;⑤ICA呈阴性;⑥胰岛素效应往往甚差;⑦单用口服抗糖尿病药物一般可以控制血糖根据体重又可分为不胖和肥胖两型在不胖的NIDDM中实际上尚包括一些自身免疫病变进行甚慢的Ⅰ型患者其初期临床表现酷似NIDDM而按MIDDM处理久后终于逐步充分表现出Ⅰ型的特点必须应用胰岛素才能免于发生酮症酸中毒故在确诊时年龄往往较大抗GAD阳性结果明显高于NIDDM76%：12%可称之谓成从迟发自身免疫型糖尿病(LADA)有人也称1.5型糖尿病晚近国内外报道的线粒体基因突变糖尿病由于其临床特点呈不典型NIDDM：起病早无肥胖病程中常需改用胰岛素治疗和胰岛β细胞功能日益减退同时尚伴有神经性耳聋故很可能即属于LADA之一种目前对线粒体糖尿病的认识正在深入中

　　NIDDM中尚有一类发病在25岁之前在5年内不用胰岛素便能控制高血糖一般不发生酮症酸中毒称为青年人中老年型糖尿病(MODY)多属常染色体显性遗传其微血管并发症与一般NIDDM同样常见但大血管并发症较少

　　3.与营养不良有关的糖尿病 其特征为：①此型大多见于亚非南美等第三世界发展中国家在热带或亚热带地区故又称热带性胰源糖尿病等命名多种后经WHO定名为与营养不良有关的糖尿病;②起病年龄大多为青少年(15～30岁);③形体消瘦营养不良;④不少病例须用胰岛素治疗有时剂量偏大;⑤但酮症不多见;⑥此型又可分下列二亚型：

　　⑴胰纤维结石型：①病理上以慢性胰纤维化胰体缩小胰管扩大内有钙化结石以致外分泌与内分泌均受累;②起病于青少年男女之比为3∶1;③以慢性反复发作性腹痛腹泻消化不良营养缺乏等慢性胰病为特征;④血糖有时可很高达400～600mg/dl(22～33mmol/L);⑤约80%须胰岛素治疗;⑥但即使停药酮症罕见;⑦病人大多于40～50岁死亡亦可呈各种慢性糖尿病并发症;⑧目前病因不明有疑为多食木薯而得慢性CN中毒引起此病又称Z型因1955年首见于Zuidema相似病例我院曾见1例有病理解剖证实

　　⑵蛋白质缺乏型：此型又称J型或M型因1955年首见于Jamaica特征为：①起病于15～25岁的青少年;②有长期蛋白质与能量营养不良史以致极度消瘦BMI常<19;③血糖中度升高须胰岛素治疗;④酮症罕见;⑤亚洲此病男女之比为2～3∶1非洲男女相等西印度则以女性较多;⑥病因不明可能由于长期营养不良β细胞数及功能低下所致但与IDDM不同糖刺激后仍有C肽释放

　　4.继发性及其他

　　⑴胰源性：由于胰腺切除胰腺炎胰癌血色病等引起的胰岛素分泌不足

　　⑵内分泌性：①垂体性糖尿病由于生长激素分泌过多见于肢端肥大症或巨人症;②类固醇性糖尿病由于皮质醇类激素分泌过多见于库欣病或综合征;③胰升血糖不经瘤所致的糖尿病由于胰岛A(α)细胞瘤分泌胰升血糖素过多;④胰生长抑素瘤所致的糖尿病由于胰岛D(δ)细胞腺瘤分泌生长抑素过多等

　　⑶药源性及化学物性：多种药物化学物可影响糖代谢如利尿降压药噻嗪米糖皮质激素女性口服避孕药止痛退热(阿司匹林消炎痛等)三环抗抑制剂中阿密替林去甲丙咪嗪等大都仅能引起糖耐量减退

　　⑷胰岛素受体异常：又分：①受体本身缺陷有先天性脂肪营养异常症(congenital lipodystrophy)及黑棘皮病伴女性男性化;②受体抗体所致的胰岛素耐药性糖尿病

　　⑸遗传性综合征伴糖尿病：有多种：①代谢紊乱如Ⅰ型肝糖原沉着症急性阵发性血卟啉病高脂血症等;②遗传性神经肌肉病如糖尿病性视神经萎缩伴尿崩症与耳聋等;③早老综合征;④继发于肥胖的葡萄糖不耐受性综合征如Prader-Willi综合征

　　(二)葡萄糖耐量减退(impaired glucose tolerance简称IGT) 此组按诊断标准血糖空腹期<140mg/dl(7.8mmol/L)餐后2小时<200mg/dl(11.1mmol/L)但高于正常者口服糖耐量试验(OGTT)曲线亦介乎糖尿病与正常高限之间此组特征为：血糖偏高但未达糖尿病标准系糖尿病的候选者可分为肥胖型和不胖型这类对象如不及时干预约2/3可转变为糖尿病饮食和运动干预可减少发病故为预防发生糖尿病的重要对象之一

　　(三)妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus简称GDM) 此组限于妇女妊娠期发生的IGT与DM故已知糖尿病者妊娠时不属此组大多数病人于分娩后随访OGTT可恢复正常仅30%以下病人于5～10年随访中转变为真正糖尿病(按WHO标准)此组病人约见于所有孕妇的1%～2%

　　【发病机理】

　　胰岛素绝对不足大多见于Ⅰ型(IDDM)相对不足大多见于Ⅱ型(NIDDM)病者绝对不足的证据有以下几点：①空腹血浆胰岛素浓度很低一般<4µU/ml(正常值为5～20µU/ml)甚至测不出;血及24小时尿中C肽均很低常不能测出;②用葡萄糖或胰升糖素刺激后血浆胰岛素及C肽仍低呈扁平曲线;③对磺酰脲类治疗无效;④病理切片上示胰岛炎早期有淋巴细胞等浸润;后期β细胞呈透明变性纤维化β细胞数仅及原来10%相对性胰岛素分泌不足表现于空腹血浆胰岛素及葡萄糖刺激后胰岛素释放试验中的浓度均低于相应体重的非糖尿病者但肥胖的Ⅱ型糖尿病者血浆胰岛素浓度基值或刺激后高峰均比正常对照为高仅比相应体重而非糖尿病者低且高峰延迟出现葡萄糖刺激后正常人胰岛素高峰见于口服糖后30～60分钟内Ⅱ型病人的高峰约延迟30～45分钟出现见图1

　　图1 胰岛素释放试验中正常人非糖尿病肥胖者及Ⅱ型糖尿病肥胖者与Ⅰ型糖尿病人血浆胰岛素浓度对比

　　注：①正常人空腹血浆胰岛素浓度为5～20µu/ml口服100g糖后明显增高约45分钟时达最高峰胰岛素浓度为250µu/ml以上3小时后未恢复正常

　　②肥胖者(非糖尿病人)空腹血浆胰岛素浓度比正常人为高口服100g糖后90～120分钟才出现高峰但低于正常

　　③Ⅰ型糖尿病者空腹血浆胰岛素浓度稍低于正常口服100g糖后90～120分钟才出现高峰但低于正常

　　④Ⅱ型糖尿病肥胖者空腹血浆胰岛素高于正常或正常口服100g糖后2小时才达高峰较正常者明显增高但较相应体重肥胖而非糖尿病者为低

　　⑤上述数据说明糖尿病者分泌胰岛素较正常相应体重者为低且高峰延迟出现提示胰岛素分泌相对不足Ⅰ型糖尿病(幼年型消瘦者)分泌更少

　　Ⅰ型病者每日胰岛素分泌量最少空腹基值及糖刺激后峰值均明显低于正常提示绝对分泌不足体重正常的Ⅱ型病人胰岛素分泌量低于正常人且糖刺激后峰值也低而延迟出现但肥胖糖尿病人的分泌量大于正常人且空腹基值和糖刺激后高峰明显高于正常人但延迟出现提示相对性胰岛素分泌不足且释放反应迟钝至于胰岛素分泌不足的原因则有下列因素：

　　(一)遗传因素 不少病人有阳性家族史我院922例中占8.7%国外报道约25%～50%遗传因素不论Ⅰ型或Ⅱ型均较肯定据近代孪生儿研究Ⅰ型中共显性为50%其余为环境因素;Ⅱ型中共显性更高达90%以上从人类染色体研究中已知Ⅰ型病者第六对染色体短臂上白细胞配伍定型(HLA)等位点上出现频率增减提示遗传属易感性倾向而非疾病本身且随人种与民族而异大量HLA研究总结认为HLA D及DR抗原与Ⅰ型的关联最为重要尤其是DW3-DR3和DW4-DR4易患Ⅰ型糖尿病最后又发现DQβ链变异体与Ⅰ型糖尿病的关系较DR4更密切DQβ57非天门冬氨酸和DQα52精氨酸可明显增加Ⅰ型糖尿病的易感性但其影响远不如白种人显著Ⅱ型患者则HLA无特殊标志

　　(二)自身免疫 与Ⅰ型患者关系密切胰小岛的自身免疫反应主要可能通过分子模拟(Mimicry)过程所致如某抗原的化学和构成型与β细胞酷似则该抗原产生的抗体也将针对β细胞发动免疫攻击抗原可以是病毒也可以是病毒以外的至于病毒感染后β细胞严重破坏而发生糖尿病的学说由于在流行方式和病毒血清学研究中尚存在不一致的结果以及从发现胰岛细胞损害至出现症状之间当有一个漫长的潜伏期等事实均表明尚需重新估价

　　具有Ⅰ型糖尿病易感基因个体如接触与β细胞组成酷似的外来抗原(挛生抗原)吞噬细胞即联合Ⅱ类MHC紧密地与之结合在白介素Ⅰ和Ⅱ的配合下经辅助T细胞识别后即对该抗原发动强烈而持久的免疫反应产生针对该原的特异抗体和免疫活性细胞由于β细胞酷似外来抗原因而也受到抗体的攻击针对外来抗原的抗体与β细胞结合后吸引吞噬细胞补体和自然杀伤细胞吞噬细胞将自身抗原有关信息传递给辅助T细胞后者进一步扩大针对自身抗原的免疫反应

　　Ⅰ型糖尿病患者细胞和体液免疫的证据有：①病者可伴有多种其他免疫性病如Graves病桥本氏甲状腺炎恶性贫血原发性慢性肾上腺皮质机能减退症等;②可伴有脏器特异性抗体包括甲状腺胃壁细胞及抗肾上腺抗体等;③起病较急而于6个月内死亡者有胰小岛炎;其中有T淋巴细胞NK细胞和K细胞浸润;④白细胞移动抑制试验阳性;⑤胰岛细胞抗体(ICA)免疫荧光测定阳性在Ⅰ型病例发病1～2年内可高达85%(正常人阳性率仅0.5%～1.7%)后渐下降;后又发现胰岛细胞表面抗体(ICsA)补体结合胰岛细胞抗体(CF ICA)细胞毒性胰岛细胞抗体(Cytotoxic-ICA)64K和38K免疫沉淀抗体等其中ICsACF ICA和免疫沉淀抗体选择性作用于β细胞⑥近年发现Ⅰ型患者中针对胰小