妊娠合并血栓性疾病

　　妊娠合并血栓性疾病是由什么原因引起的?

　　(一)发病原因

　　孕期凝血、纤溶系统的生理性改变为日后胎盘的剥离创造了预防性止血的保护条件，同时也为静脉血栓形成提供了机会。妊娠期、产褥期妇女发生静脉血栓形成的危险性较非孕妇女显著增加是同年龄非孕妇的5倍。血栓形成是由凝血与抗凝血，血栓形成与抗血栓形成间平衡失调所致。

　　(二)发病机制

　　血栓主要来自下肢深部静脉，其血栓形成机制早在1856年，德国病理学家Virehow指出：血液变化、血管壁损伤与血液成分改变是血栓形成的三大因素。

　　1.血液变化

　　(1)妊娠期血容量平均增加45%左右，心排血量增加30%～50%，孕妇的静脉扩张明显增加，使血流速度明显减慢。增大的子宫压迫腹盆腔静脉，下肢静脉压增高，造成盆腔及下肢静脉血液淤滞。

　　(2)妊娠后期纤维蛋白原增加，促使红细胞聚集，血细胞比容上升，促使血液黏度增加，孕期血液中，红细胞通过毛细血管和小血管的阻力增加，妊娠晚期增大的子宫对腹腔压力增加，儿头入盆后，压迫髂静脉，以上情况可造成盆腔内和两下肢静脉血液缓慢淤滞，回流受阻，加上血黏度增加和血管壁因素，故易造成血栓形成。

　　2.血液成分的改变 从妊娠期起，血浆纤维蛋白原增加2倍，达6g/L，维生素K依赖因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ)增加1.2～1.8倍。凝血因子增加1.5倍，使血液处在高凝状态，妊娠期血沉加速，极易使血管内红细胞黏附聚集增加，在产后24h内可达最高峰。妊娠后期又有纤溶活性下降，使血小板黏附性增高，当分娩或手术后，尤其失血过多时，由骨髓释放出大量新生的血小板，其黏稠度极大，使处在高凝状态下的产妇更易形成血栓。

　　3.血管壁的改变 无论任何机械性的或化学性的原因，促使血管壁内皮损伤以及各种不同原因造成的血管炎，都可致成血栓形成的因素，例如巨大胎儿、羊水过多、双胎等。巨大子宫压迫腹盆腔动静脉使内皮受损，又如手术中直接压迫血管，感染、产后脓毒血症等，均可导致血管内皮细胞损伤。

　　4.其他 凝血抑制或纤溶系统的蛋白缺陷。某些妇女有这些缺陷，可导致高凝及反复静脉血栓栓塞。Hellgren等(1989)及Trauscht Van Hon等(1992)分别报导，有遗传性抗凝血酶的并发症，C蛋白缺陷的妇女，孕期1/3可发生血栓栓塞。Hellgren等(1995)发现有血栓栓塞的孕妇中，60%有第V因子基因缺陷造成激活C蛋白抵抗。

　　妊娠合并血栓性疾病有哪些表现及如何诊断?

　　1.浅静脉血栓 浅部血栓性静脉炎，全身反应轻，局部症状较明显，有明显的疼痛与压痛，疼痛于2～4周内减轻或消失。

　　2.深部静脉血栓 累及下肢的深静脉血栓形成的体征及症状多变，取决于闭塞程度及对炎症反应的强度。深部静脉血栓形成的早期，往往症状不明显，病变发生1周后，开始有低热、脉率快、白细胞轻度升高，深部静脉血栓形成约55%发生于分娩或手术后3周内，一般发病在产后7～10天，最早在第2天，迟在6周之内，都存在一定的危险性。若孕妇在未孕前已存在血栓形成倾向或已有既往血栓栓塞史，在妊娠后3个月内多发生血栓。本病多发生在下肢和盆腔，下肢左侧多于右侧，原因是左髂总静脉在髂总动脉之下，因局部受压，来自左侧下肢及盆腔静脉的血流阻力大于右侧所致。

　　(1)肢体肿胀：静脉血栓形成，引起血流返回障碍，由于大、小静脉及毛细血管缺氧，致使其管壁内皮细胞缺氧，产生炎症。毛细血管壁渗透性增强，造成组织水肿、肢体水肿，并且动脉常伴有痉挛、淋巴淤滞和回流障碍，肢体肿胀加重，血栓在髂股静脉或股静脉上端时，起病急、疼痛剧烈，典型的累及下肢的血栓静脉炎称股白腿;血栓累及从足到髂股区的深静脉系统，反射性动脉痉挛可造成肢体苍白、发凉和脉搏减弱。这时很可能已有相当数量的凝血块。有小腿肌肉、腘窝、腹股沟内侧等处压痛，Homan征阳性。

　　(2)疼痛：由于静脉血栓形成后，其管壁及其周围炎症导致血栓形成处周围疼痛，浅静脉血栓形成多以局部炎性疼痛和上行部位压痛为主，深部髂静脉、股静脉血栓形成多以胀痛、大腿内侧痛，压痛为主、小腿部以深部病变处压痛为主。

　　根据临床表现对多数DVT可作出初步诊断，尤其是妊娠后期和产褥期出现上述症状、体征，应高度怀疑DVT的存在。必要时可通过辅助检查获得诊断。

　　妊娠合并血栓性疾病应该做哪些检查?

　　血栓性浅表静脉炎一般无须特殊实验室检查，深部静脉血栓形成时可做下列检查：

　　血液学检查：血栓形成的实验室诊断并无统一的认识，目前似缺乏实验室特异性诊断指标，而且血栓形成过程中实验室发现的结果值变异较大，兼之检测的方法不够敏感，特别是有关血栓形成的早期，如何准确判断血栓前期或高凝状态仍有很多困难。以下一些血液检查，可以确诊或预示血栓形成。

　　1.内皮素-1检测 内皮素-1(ET-1)是唯一由血管内皮合成和分泌的内皮素，ET-1有强烈的缩血管生物活性和刺激内皮细胞释放t-PA的功能。在人群分布中，老年人ET-1的血浆水平较人群为高，可能是老年人易患血栓形成的因素之一。

　　2.凝血酶调节蛋白增高 凝血酶调节蛋白或称血栓调节蛋白(thrombumudulin,TM)是一种作为凝血酶之受体，存在于内皮细胞表面的单链抗凝糖蛋白。TM与凝血酶在内皮细胞表面结合形成复合物，该复合物特异性地使蛋白C转变为活化蛋白C(APC)。TM是反映内皮细胞受损的敏感的特异分子标志物之一。血浆或内皮细胞表面TM增高，表明高凝状态和血栓形成。

　　3.血小板检查 包括血小板黏附、聚集性增高;血浆中血小板释放物含量增高，特别是α颗粒中特异蛋白质β血栓球蛋白(β-TG)和血小板第4因子(PF4)增高及血小板α颗粒膜蛋白GMP-140增高，血浆中α血小板致密颗粒的释放物5-羟色胺含量增高而血小板内浓度下降;血浆TXA2的代谢产物TXB2增高和(或)前列环素化时产物(6-酮-PGF1α)减低;都反应血小板被激活。

　　4.凝血因子活化增高 人体凝血因子促凝性(F∶A)及抗原性(F∶Ag)的水平一般在100%。在血栓性疾病中，F∶A及F∶Ag可明显增高。凝血酶原片段1 2(F1 2)和片段2(F2)水平升高，F1 2是反映凝血酶的活性，F1和F2是反映内生凝血酶的活性。凝血时间和APTT缩短。

　　5.血浆抗凝血因子减少 抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C、蛋白S、HC-Ⅱ、APC敏感率及CL-抑制剂测定对血栓疾病的诊断，特别是对遗传性、家族性血栓病的诊断有一定的临床意义。

　　6.纤溶活性减退 纤维蛋白(原)降解产物(FDP)测定可反应纤溶活性。FDP中D-二聚体增多是交联纤维蛋白降解的标志。纤维蛋白肽A含量增高提示已有凝血酶形成，是纤维蛋白原转化为纤维蛋白的早期标志。血清蛋白副凝固试验阳性表示可溶性纤维蛋白单体复合物含量增高，提示凝血酶和纤溶酶生成增多。此外尚有纤溶酶原活性测定、t-PA及PAI测定等也可作为纤溶观察指标。

　　7.血液流变学的改变 血液流变学的改变通常应用血细胞比容(HCT)、全血黏度、全血还原黏度、血浆黏度、红细胞电泳时间、纤维蛋白原定量、红细胞触变性和黏弹性等指标来反映血栓性疾病患者的血液流变学的变化。血栓栓塞性疾病中，全血或血浆黏度增高，红细胞触变性、黏弹性往往降低。

　　1.介入检查

　　(1)静脉造影：由于对孕妇有创伤且胎儿受射线照射等缺点，且介入本身又可诱发和加重血栓性静脉炎和血栓形成，所以一般不主张产前应用。必要时可在产后采用静脉造影明确诊断，主要影像特征为静脉充盈缺损。

　　(2)放射性纤维蛋白原测定：静脉内注入125I标记的纤维蛋白原，然后定时在下肢各部位扫描，以测定纤维蛋白原沉着部位及计数。本试验只能测检小腿静脉血栓的形成，当数值增加20%以上，表示该处深静脉有血栓形成。另外，标记的纤维蛋白原必须在血栓形成前给予，反之纤维蛋白原就不再沉积于病变处，本试验就显示阴性。

　　2.非介入性检查 包括阻抗容积描记(IPG)、彩色多普勒超声和MRI检查。

　　(1)电阻抗静脉图像法(impedence phlebography，IPG)：其原理是利用血液具有导电能力，当血液量变化时能导致电阻(阻抗)的变化而影响电压，根据电压测定的结果来测定电阻的变化，从而间接了解血容量的改变。当静脉排空时，IPG下降，反之IPG上升。如静脉回流受阻，静脉容量和最大静脉回流量就明显下降。IPG的优点是一种非创性检查方法，对下肢深静脉血栓形成有诊断价值其敏感性为65%，但对远端小腿DVT的敏感性较差仅为30%。

　　(2)多普勒超声血管检查：当怀疑有DVT时，彩色多普勒超声检查是较理想的方法。检查时将超声探头压迫患处扩张的静脉，检测其可压缩性，不能完全压缩者提示血栓存在。当发生DVT时血流在静脉中的响声就消失，这种响声用多普勒超声可检出，因此有助DVT的诊断。本法检测患处近端DVT敏感性为93%，特异性达99%。

　　(3)MRI：超声诊断可疑或超声检查阴性，但临床高度怀疑时可行MRI检查，从解剖上可以清楚地看到腹股沟韧带上的部位时相扫描可诊断有无盆腔静脉血流。此外可扫描矢状及冠状平面。有报道MRI诊断DVT时敏感性为100%，特异性为90%。

　　妊娠合并血栓性疾病容易与哪些疾病混淆?

　　须与急性小腿肌炎、小腿蜂窝织炎、急性动脉阻塞和淋巴水肿等疾病相鉴别。

　　妊娠合并血栓性疾病可以并发哪些疾病?

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　　妊娠合并血栓性疾病应该如何预防?

　　已有血栓形成三因素时，可服小剂量阿司匹林40～80mg/d和氯米芬150～200mg/d，联合应用防血栓形成。复方丹参液10～20ml加低分子右旋糖酐500ml静滴，持续7～10天。

　　妊娠合并血栓性疾病应该如何治疗?

　　(一)治疗

　　静脉血栓一旦确诊，就应根据其种类及病情采取积极治疗，以防止血栓继续发展和脱落，造成肺栓塞。

　　1.一般治疗 在静脉血栓形成的起病3～4天之内或血栓机化以后即发病7天以上，应做以下处理。

　　(1)绝对卧床休息1周，对发病7天以后患者也应卧床休息1周，但不应长期卧床，以防新的血栓形成。

　　(2)抬高患肢，有利于静脉回流和消肿。

　　(3)患肢可使用弹力绷带，促进静脉回流一直用到血栓彻底吸收为止。

　　(4)用硫酸镁(50%)液加温到50℃左右湿敷。硫酸镁有解痉止痛和消肿作用，纱布干了即换，1天反复多次。

　　(5)镇静止痛，可用阿司匹林、吲哚美辛(消炎痛)、布洛芬(芬必得)一类口服。

　　(6)抗感染治疗，使用抗生素治疗或预防感染。

　　2.抗凝血治疗 以肝素为主，肝素是一种酸性多糖，平均分子量为16000，不易透过胎盘，半衰期为1～2h，在体内4～6h完全被破坏，停止治疗后凝血机制很快恢复正常，另外还可用硫酸鱼精蛋白中和，所以安全性大，肝素的主要作用是直接抑制活化的第X因子，灭活凝血酶和与血小板结合被抑制、阻止血小板聚集和释放促凝的物质。

　　肝素最近通过临床实践，剂量趋小，预防高凝时用2500～5000U/d，预防血栓时用5000～12000U/d，美国妇产科医师协会2000年公告的肝素用量(表1)。

　　肝素的不良反应是血小板减少、出血和脱钙，低分子肝素的不良反应小，但它对部分活性凝血酶时间(APTT)测定不敏感，因之剂量过大，常被忽视。

　　肝素的禁忌证：

　　(1)全身或局部有活动性出血。

　　(2)各种原因的凝血障碍。

　　(3)恶性高血压。

　　(4)胃肠道或泌尿道溃疡。

　　(5)空洞性肺结核。

　　(6)脑出血。

　　(7)急性感染性心内膜炎。

　　(8)重度肾功能不全。

　　(9)产前(包括剖宫产)6～8h和产后24h内。

　　另外的抗凝剂是双香豆素，其中华法林(warfarin)半衰期长达32h，12h开始起作用，可以透过胎盘使胎儿畸形和出血、死胎，所以孕期不用。

　　产后的静脉血栓其治疗和非孕妇相同，可以静脉使用肝素，使部分活性凝血酶时间延长到正常的1.5～2.5倍，在使用肝素的第1天就可以开始使用华法林口服，华法林能抑制依赖维生素K的凝血因子.因它的半衰期长32h，所以第1天用300mg，第2天用200mg，第3天用150mg，目的使凝血酶原时间(PT)比原来水平延长1.5～2倍，禁忌证同肝素。近来有些专家认为其抗血栓效果不及肝素，但其不良副反应亦较少，华法林至少要维持3个月以防血栓复发，虽然母乳中有少量肝素或华法林对新生儿无影响，所以不是母乳喂养的禁忌证，但是产妇必须采用可靠的避孕方法，因为华法林有对胎儿致畸作用。

　　临产时处理：抗凝治疗在临产时大都无问题。因为肝素作用时间短，当正规宫缩开始时可停用肝素，有些作者推荐仍旧使用小剂量肝素(每8～12小时皮下注射2500～5000U)，肝素水平在0.4U/ml以下时，不会增加阴道分娩或剖宫产的产后出血。但亦有作者报道会增加会阴切开处的会阴血肿，当APTT正常或肝素已停止4～6h，则可采用区域麻醉，剖宫产时的出血没有明显增加，若APTT延长2.7倍，应使用鱼精蛋白来中和肝素，1mg的鱼精蛋白可中和100单位的肝素，鱼精蛋白剂量切莫超过50mg，而且要静脉注射10min以上，否则可以引起低血压，若产妇一般生命体征平稳，4～6h以后又可以重新开始抗凝治疗，肝素的首剂是5000u静滴，亦可立即开始华法林治疗，华法林至少维持6周或3个月。

　　3.抗血小板药

　　(1)阿司匹林：抑制前列环素(PGI2)和血栓素(TXA2)每天小剂量60～80mg，阿司匹林可透过胎盘使新生儿发生水杨酸中毒，80mg/d可使血小板产生血栓素减少98%。

　　(2)氯米芬(Dipyridamole;persantin)：可抑制血小板产生血栓素，剂量50～75mg三次/d。

　　(3)复方丹参片：亦有抗血小板凝集作用，12～20ml加入5%葡萄糖液500ml静滴。

　　4.降低血液黏度 常用的为右旋糖酐-40U每天500ml，静滴。

　　5.血栓溶解治疗 栓溶药物最好在血栓形成1～3天内使用，首次剂量要大。药物以链激酶和尿激酶为常用。

　　(1)链激酶(streptokinase，SK)：是一种非蛋白酶纤溶酶原活化素，分子量44000，有一定抗原性，可使血栓表面和内部溶解，首次剂量为30万U溶于100ml生理盐水或5%葡萄糖液中静滴。以后以每小时10万U静滴，保持每天100万～150万U，一般需用3～7天。

　　(2)尿激酶(urokinase，UK)：是一个丝氨酸蛋白酶，分子量有35000和55000两种。低分子的在体内的半衰期为14 min±6min，当血中不存在a2-抗溶酶时，它对纤维蛋白有强大的水解作用。首次剂量为25万U静滴，20min滴完。以后每天100万U，连用6～12天。

　　6.手术治疗 对血栓性静脉炎，经药物治疗不见效，做切除病变血管，同时近端静脉结扎。对深层静脉血栓如髂股静脉血栓，在发病2天以内或经溶栓治疗不见效伴有血流梗阻明显者可行手术取栓术。必要时行高位静脉结扎术，以防血栓脱落，造成致命的肺栓塞。

　　7.中药 治则为清热解毒，凉血化瘀，可用五味消毒饮和失笑散加牡丹皮、赤芍、鱼腥草、益母草。可用消栓通脉汤(丹参、川芎、当归、三棱、牛膝、水蛭、土鳖虫、穿山甲)加味。

　　(二)预后

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